​怎样提高药物溶解度?溶解度改善技术/方法有哪些?

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口服是目前最方便和最常用的给药途径,可能它易于给药,依从性高,成本低,无菌限制少,剂型设计灵活。否则,一些仿制药公司倾向于生产生物等效口服药物产品。然而,口服剂型设计的主要挑战在于其生物利用度差。口服生物利用度取决于哪哪几个因素,包括水溶性、药物渗透性、溶出下行数率 、首次通过代谢、系统前代谢和易受流出机制影响。口服生物利用度低的最常见原因 是挥发掉性差和渗透性低。

药物挥发掉度对药物作用的影响

挥发掉度对一些剂型如肠外制剂都在重要作用[2]。挥发掉度是实现药物在全身循环中所需浓度的重要参数之一,以实现所需的药理反应[3]。水溶性差的药物通常都可不可不里能 高剂量都可不可不里能在口服后达到治疗血浆浓度。低水溶性是新化学实体制剂开发和仿制药开发中遇到的主要什么的大问题。任何被吸收的药物都可不可不里能 以水溶液的形式趋于稳定于吸收部位。水是液体 药物制剂的首选溶剂。大多数药物为弱酸性或弱碱性,水溶性差。

在制药工业中开发的新化学物质中,40%以上几乎不挥发掉水。什么水溶性差的药物吸收缓慢,原因 生物利用度极差。挥发掉度什么的大问题是配方科学家面临的哪哪几个 重大挑战[4]。提高药物的挥发掉度从而提高其口服生物利用度是药物开发过程中最具挑战性的方面之一,尤其是口服给药系统。

低水溶性药物在胃肠道水溶液中挥发掉度差、溶出率低,常原因 生物利用度不足。有点痛 是对于根据BCS的II类(低挥发掉度和高渗透性)物质,通过增加药物在胃肠道中的挥发掉度和溶出率来提高其生物利用度。至于BCSⅡ类药物,下行数率 限制步骤是药物从剂型中释放,在胃液中的挥发掉度而都在吸收,否则增加挥发掉度反过来增加BCSⅡ类药物的生物利用度[1,3,4]。

低挥发掉度化合物的缺点包括吸收和生物利用度差、静脉给药的挥发掉度不足、原因 开发成本和时间增加的开发挑战、将负担转移到患者身上(频繁的高剂量给药)[2]。

怎样才能提高药物挥发掉度?

挥发掉度改善技术可分为物理改性、药物化学改性和一些技术。物理改性包括微粒化和纳米悬浮等粒径减小,多晶型、非晶型和共晶等晶体习性的改性,共晶混合物等载体中的药物分散,液体 分散,液体 溶液和低温技术。化学修饰包括pH值的变化、bufier的使用、衍生化、络合和成盐。一些方法 。其它技术包括超临界流体工艺,表层活性剂、增溶剂、助溶剂、亲水性和新型赋形剂的使用,对于不同的水溶性差的药物,根据其型态可选用比较为宜的挥发掉度改善技术。

(1)粒径减小

药物的挥发掉度通常与药物的粒径有内在的联系,随着粒径的减小,比表层积增大,从而原因 与溶剂的相互作用越大,以达到增大挥发掉度的目的。

传统的粒径减小方法 ,如粉碎和喷雾干燥,依靠机械应力来分解药物。然而,粉碎所固有的机械力,如研磨和研磨,通常会对药物产品施加小量的物理应力,从而原因 降解。在除理热敏或不稳定的活性化合物时,在粉碎和喷雾干燥过程中可能趋于稳定的热应力也是哪哪几个 值得关注的什么的大问题。对几乎不溶性药物使用传统方法 可能无法将挥发掉度提高到所需水平。

微粉化是另某种常规的减小颗粒尺寸的技术。微粉化通过增大比表层积增加药物的溶出下行数率 ,但不增加平衡挥发掉度。减小什么药物的粒径,原因 比表层积增加,提高了它们的溶出率。微粉化不适合具有高剂量数的药物,可能它后要改变药物的饱和挥发掉度[5]。

图1,微粉化技术成品图片

在目前的市场上,微粉化过程主要应用于灰黄霉素、黄体酮、螺内酯地奥司明和非诺贝特等药物,微粉技术因其简单易于操作得到了广泛应用,是目前提高药物挥发掉度的某种基础手段。对于累积药物,微粉化都能改善它们的消化吸收,否则它们的生物利用度和临床功效。累似 ,微粉化非诺贝特在60 分钟生物反应介质中的溶出度增加了10倍以上(1.3%到20%)[6,7]。

(2)液体 分散

液体 分散的概念最初由Sekiguchi和Obi提出,亲们在20世纪60 年代初研究了磺胺类药物和水溶性载体共晶熔体的生成和挥发掉性能[8]。液体 分散体是指由为宜某种不同组分组成的一组液体 产物,通常为亲水性基质和疏水性药物。在目前的国内市场中,对亲水性介质的要求较为严格,对其毒性、与主体药物相互作用以及自身稳定性做了深入的研究,常见的亲水性载体包括聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮,PVP)、聚乙二醇(PEGs)、Plasdones660 。而吐温-60 、二十二酸钠、Myrj-52、Pluronic-F68和十二烷基硫酸钠(SLS)等表层活性剂在液体 分散体的配方中也占有一席之地。

采用为宜的亲水性载体,如塞来昔布与聚维酮(pvp)和利托那韦与明胶的液体 分散,可提高塞来昔布、氟烷三嗪和利托那韦的挥发掉度[9-11]。

(3)纳米混悬液

纳米悬浮技术已成为疏水性药物高效给药的哪哪几个 有前途的候选技术。这项技术适用于难挥发掉水和油的药物。纳米悬浮液中液体 颗粒的粒径分布通常小于1微米,平均粒径在60 到60 0纳米之间[12]。用于制备纳米悬浮液的各种方法 包括沉淀技术、介质研磨、水中高压均匀化、非水介质中的高压均匀化以及沉淀和高压均匀化的组合[13]。

(4)超临界流体(SCF)过程

另某种新型的增溶技术是超临界流体(SCF)技术,近年来得到了后要 的应用。超临界流体是指温度和压力大于临界温度(Tc)和临界压力(Tp)的流体,它都可不可不里能 一齐具有液体 和液体 的性质。一旦药物粒子挥发掉在SCF(通常是液体 )中,它们就都可不可不里能 在大大减小的粒径下再结晶。SCF工艺的灵活性和精密度使药物微粒在很窄的粒径范围内(通常为亚微米级)实现了微粉化。目前的SCF工艺可能证明都都可不可不里能制发名家 直径为5–60 纳米的纳米颗粒悬浮液。

(5)低温技术

为了提高药物的溶出下行数率 ,亲们开发了低温技术。低温技术都可不可不里能 通过喷射装置的类型(毛细管、旋转、气动和超声波喷嘴)、喷嘴的位置(液位以上或以下)和低温液体 的成分(氢氟烷、N2、Ar、O2和有机溶剂)来定义。低温除理后,干粉可通过喷雾冷冻干燥、常压冷冻干燥、真空冷冻干燥、冷冻干燥[14-16]等各种干燥工艺获得。但低温技术可能对条件和药物稳定性要求较为严格,否则目前的适用性仍然较差。

(6)包裹单体复合物形成技术

在众多的挥发掉度增强技术中,包合物形成技术被更精确地应用于提高难溶性药物的水溶性、溶出度和生物利用度。最常用的宿主分子是环糊精。环糊精糖基转移酶(CGT)对淀粉的酶降解产生环状低聚物环糊精(CDs)。如图2所示,什么是非还原性、结晶性、水溶性和环状低聚糖,由排列在具有疏水空腔和亲水外表层的环状甜甜圈中的葡糖单体组成。某种火山玻璃CDs是β-环糊精、β-环糊精和β-环糊精[17]。根据药物分子的型态和性质,它都可不可不里能 形成1:1或1:2药物环糊精复合物,如图3所示。以下简要介绍了制备低水溶性药物与环糊精包合物的各种技术。

图2,疏水腔和环糊精的亲水外表层的表示

图3,1:1和1:2药物环糊精复合物

(7)胶束增溶

使用表层活性剂改善难溶性药物的溶出性能可能是最基本、最主要和最古老的方法 ,当然也是目前市场的主流方法 。当表层活性剂的浓度超过其临界胶束浓度(CMC,在大多数表层活性剂的0.05-0.10%范围内)时,胶束的形成将药物夹带在胶束中。这被称为胶束化,通常原因 难溶性药物的挥发掉度增加。表层活性剂还改善了液体 的润湿性,提高了液体 分解成更细颗粒的下行数率 [18]。

常用的非离子表层活性剂包括聚山梨酸酯、聚氧乙基蓖麻油、聚氧乙基甘油酯、月桂基大甘油酯和低分子量聚乙二醇的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯。表层活性剂也常用于稳定药物挥发掉在其中的微乳液和悬浮液[19]。使用胶束增溶的难溶性化合物的例子是抗糖尿病药物、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、瑞格列奈、吡格列酮和罗格列酮[20]。

(8)晶体工程

溶出药物的比表层积取决于其粒径和被管腔液体 润湿的能力。操作技术可产生高度不均匀、带电和内聚的颗粒,可能原因 下游加工和产品性能总出 什么的大问题。否则,晶体工程技术被开发用于药物的可控结晶,以生产具有明确粒度分布、结晶习性、晶体型态(晶体或非晶)、表层性质和表层能的高纯度粉末[21]。通过控制结晶条件(使用不同溶剂或改变搅拌或向结晶药物溶液中加在一些成分),都可不可不里能 制备具有不同排列的晶体,被称为多晶型,这也是目前市场最有争议的某种技术,药物多晶型案例最经典的案例莫过于正大天晴和天津药物研究院的“阿德福韦酯晶型专利无效公布案”了。

否则,同一药物的多晶型可能会改变其物理化学性质,如挥发掉度、挥发掉下行数率 、熔点和稳定性。多态性对生物利用度重要性的哪哪几个 典型例子是氯霉素棕榈酸酯悬浮液。结果表明,稳定的多晶型氯霉素棕榈酸酯产生低血清水平,而亚稳多晶产生了更高的血清水平时,对于相同的剂量给药[22]。在另一项研究中,发现由土霉素的A型多晶型制成的片剂比B型多晶型片剂挥发掉下行数率 慢得多[23]。A晶型的60 min溶出度为55%,而B晶型为95%。

体工程方法 还包括制备水合物和溶剂以提高挥发掉下行数率 。累似 ,格列本脲被分离为戊醇和甲苯溶剂化物,什么溶剂化物显示挥发掉度和挥发掉下行数率 高于某种非挥发掉度多晶型[24]。水合物的挥发掉下行数率 可能比无水形式快,也可能比无水形式慢。累似 ,无水茶碱的挥发掉下行数率 快于其水合物形式[25]。在一些情況下,药物的水合物形式可能显示出比无水形式快一点 的挥发掉下行数率 。与一水和无水红霉素相比,发现二水红霉素的溶出下行数率 趋于稳定显著差异[26]。一般来说,可能有机溶剂残留物可能有毒,可是不希望在药物和药物中使用溶剂化物。

晶体工程是提高挥发掉度和溶出率的一系列途径,可通过对结晶过程和药物活性成分的分子型态的深入了解而采用。你你这个过程包括在溶剂中挥发掉药物,并通过加在抗溶剂剂(通常是水)以受控方法 沉淀药物,从而生成纳米颗粒。

药物共晶为除理难溶性药物什么的大问题开辟了第一根新途径。它们饱含哪哪几个 或多个不同的分子,什么分子被排列成新的晶体形式,其性质往往优于每哪哪几个 独立实体的性质。药物共晶形成于分子或离子药物和在环境条件下为液体 的共晶形成剂之间[27]。什么方法 是通过缓慢挥发掉饱含化学计量组分(共晶形成剂)的药物溶液制备的;然而,升华、熔融生长或在球磨机中研磨哪哪几个 或多个液体 共晶形成剂也是为宜的方法 [28]。卡马西平:在稳定性、溶出度、悬浮稳定性和狗的口服吸收曲线方面,糖精共晶被证明优于单用卡马西平的晶体型态[29]。在Childs等人的另一项研究中,发现氟西汀琥珀酸共晶体在仅5分钟后水溶性增加约两倍[60 ]。据观察,伊曲康唑L-iPhone6iPhone6iPhone6酸共晶的溶出曲线与市售制剂累似 [31]。

图4,药物共晶技术

传统的结晶方法 包括升华、溶液结晶、挥发掉、热除理、脱溶剂或研磨/研磨。什么正被晶体工程的新方法 所取代,如SCF技术[32,33],以产生具有所需挥发掉下行数率 和稳定性的药物液体 。熔体超声结晶是另一项新兴技术,它利用超声波能量为疏水性药物分子产生多孔快速挥发掉颗粒[34]。基于什么令人兴奋的报道,晶体工程技术似乎都可不可不里能 更多的开发,以提高难溶性药物的溶出下行数率 。提高难溶性药物挥发掉度的一些技术包括盐的形成、溶剂介电常数的变化、药物的化学修饰,使用水合物或溶剂化物,使用可溶性前体药物,应用超声波和球形结晶。

总结

药物溶出度是低水溶性药物口服吸收的下行数率 决定步骤,挥发掉度是药物从胃肠道吸收的基本要求。上述各种技术单独或组合可用于增强药物的挥发掉度。正确选用挥发掉度增强方法 是确保良好制剂目标的关键,累似 良好的口服生物利用度、减少给药频率、更好的患者依从性以及低生产成本。挥发掉度增强方法 的选用取决于药物的挥发掉度、化学性质、熔点、吸收部位、物理性质、药代动力学行为等药物型态、片剂或胶囊剂等剂型要求、下行数率 、即时性,或改性释放等,以及监管要求,如任何辅料和/或药物的最大日剂量、批准的辅料、分析准确度等。

参考文献:略

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